Effets des variants génétiques sur le transcriptome de l'architecture cellulaire et moléculaire du cerveau humain

Réf ABG
- Sujet de Thèse

13/10/2026 Autre financement public

Centre de Recherche Azrieli du CHU Sainte-Justine (Université de Montréal)

Lieu de travail Montréal
- Canada

Intitulé du sujet Effets des variants génétiques sur le transcriptome de l'architecture cellulaire et moléculaire du cerveau humain

Champs scientifiques

- Biotechnologie
- Psychologie, neurosciences
- Santé, médecine humaine, vétérinaire

Mots clés Transcriptomique cérébrale ; RNA-seq en noyaux isolés ; variants du nombre de copies ; variants rares ; séquençage du génome entier ; autisme ; schizophrénie ; troubles neurodéveloppementaux ; génomique fonctionnelle ; épigénomique ; ATAC-seq ; développement du cerveau foetal ; génomique de la neuroimagerie ; bioinformatique ; génétique statistique.

Description du sujet

Les tests génétiques en clinique identifient un nombre croissant de variants rares perturbateurs de gènes qui contribuent aux troubles neurodéveloppementaux et psychiatriques. Il est raisonnable de supposer que ces variants agissent en perturbant le programme moléculaire du cerveau en développement et du cerveau mature, mais les conséquences de la susceptibilité génétique sur le transcriptome, l'épigénome et la cytoarchitecture du tissu cérébral humain restent essentiellement inconnues. Des études post-mortem ont décrit des signatures transcriptomiques propres aux troubles eux mêmes, mais on ignore si ces profils reflètent l'état final de la maladie ou l'effet des variants conférant le risque — et on ne sait presque rien du cerveau en développement, la période même pendant laquelle ces conditions prennent racine.

Ce projet caractérisera,



aux niveaux tissulaire et cellulaire, comment des variants perturbateurs de gènes naturellement présents dans la population modifient le transcriptome et l'épigénome du cerveau humain, et si ces effets reflètent les mécanismes de la maladie. L'hypothèse centrale est que les variants augmentant la susceptibilité aux troubles neurodéveloppementaux et psychiatriques produisent des signatures transcriptomiques et épigénétiques convergentes et quantifiables dans le tissu cérébral humain, qui se recoupent partiellement avec la dérégulation associée aux troubles, mais diffèrent fondamentalement entre le cerveau mature et le cerveau en développement.

Ce travail est rendu possible par deux ressources spécialement constituées : (i) un ensemble de données agrégé et harmonisé d'environ 4 000 échantillons de cortex humain couplant séquençage du génome entier à des transcriptomes cérébraux (RNA seq en vrac et en noyaux isolés) provenant de GTEx, CommonMind, HBCC, psychAD, ROSMAP et NABEC, dans lesquels toutes les classes de variants rares perturbateurs de gènes ont été appelées de manière uniforme ; et (ii) la biobanque prospective MADB de cerveaux fœtaux (2e et 3e trimestres), collectant des cerveaux typiquement et atypiquement développés portant des variants neurodéveloppementaux, avec IRM post mortem haute résolution appariée, tissu frais congelé, transcriptomique et ATAC-seq.

Le ou la candidat(e) retenu(e)



intégrera une équipe multidisciplinaire couvrant la génétique clinique et humaine, la génomique fonctionnelle, la génomique unicellulaire et épigénomique, la neurobiologie du développement et la neuroimagerie, et travaillera sur l'un des projets ci-dessous.

L'équipe recrute pour trois sous-projets distincts . Les personnes candidates sont invitées à préciser leur préférence pour l'un ou l'autre de ces sous-projets dans leur lettre d'introduction.

Sous-projet 1 : Effet des variants perturbateurs de gènes et des troubles neurodéveloppementaux sur l'architecture cellulaire et moléculaire du cerveau humain La plupart des CNV et variants mononucléotidiques perturbateurs de gènes conférant un risque de troubles neurodéveloppementaux et psychiatriques sont ultra-rares (<1/10 000) et distribués sur de nombreux gènes, de sorte qu'ils ne peuvent pas être étudiés locus par locus, même dans de larges jeux de données. Ce projet vise à quantifier l'effet à l'échelle du transcriptome de chaque classe de variants dans le cortex humain. Les analyses seront menées à résolution en vrac et en noyaux isolés sur environ 3 000 échantillons. Les signatures mesurées dans le tissu cérébral adolescent et adulte peuvent en partie refléter des années de plasticité et de remodelage secondaire plutôt que l'atteinte développementale primaire. La même approche sera donc appliquée au tissu primaire du cerveau en développement. Ces signatures induites par les variants seront ensuite mises en relation avec la dérégulation associée à l'autisme psychiatrique et à la schizophrénie. Le ou la candidat(e) retraitera tous les jeux de données indépendants disponibles via un pipeline harmon

📌 Effets des variants génétiques sur le transcriptome de l'architecture cellulaire et moléculaire du cerveau humain (Montreal)
🏢 Centre de Recherche Azrieli du CHU Sainte-Justine (Université de Montréal)
📍 Montreal